前列腺癌新辅助治疗安全共识

来源： 2024-09-03

前列腺癌是常见的泌尿系统恶性肿瘤，在全世界范围内发病率位列男性恶性肿瘤第2位，严重影响了中老年男性的健康。近年来受我国人口老龄化、膳食结构西化以及前列腺特异性抗原(PSA)筛查普遍化等因素影响，我国前列腺癌发病率及病死率呈明显增长趋势，其中高危和局部进展期前列腺癌是威胁患者生命的主要原因，在初诊时这部分患者比例可达20%~35%。随着PSA筛查的普及和健康体检意识的提高，更多患者获得了根治性治疗的机会，但仍有30%~40%的患者根治性治疗后出现PSA复发或转移。在中危患者中，根治性前列腺切除术(RP)或放疗的失败率可达20%~40%，而高危患者的5年内生化复发率更是超过了50%，提示局部治疗后有肿瘤残余或治疗前已经存在微转移，因此临床上需要新的治疗策略来弥补局部治疗的不足。

前列腺癌新辅助治疗是指高危局限性和局部进展期前列腺癌患者在进行根治性前列腺切除手术或者根治性放疗之前进行的辅助性治疗，包括新辅助内分泌治疗(NHT)、新辅助新型内分泌治疗(NNHT)和新辅助内分泌治疗联合化疗(NCHT)等，已有越来越多的临床试验结果证实，局部治疗前进行新辅助治疗可以降低肿瘤分期、降低切缘阳性率、减小肿瘤体积、降低血清PSA水平等，但目前尚未得到新辅助治疗可以延长前列腺癌患者总生存或者肿瘤特异性生存的研究证据。尽管目前关于前列腺癌新辅助治疗尚缺乏足够循证学依据，但目前在实际临床诊疗上，还是有大量医患会接受新辅助治疗，从而提出在指南没有推荐的前提下，应该达成一个真实世界的诊疗共识。同时，尽管NHT、NCHT以及NNHT因其治疗简单易行已经成为新辅助治疗前列腺癌的方案，但是绝大多数前列腺癌患者为高龄人群，且可能合并各种基础疾病，这就使得安全有效地采取新辅助方案治疗的同时保证患者生活质量显得尤为重要。如何针对不同类型的前列腺癌患者采用安全合理的新辅助治疗方案，也需引起治疗团队的高度重视。

新辅助治疗的不良反应的预防和处理对策

接受内分泌治疗的患者，由于雄激素水平显著降低，可能引发一系列相关并发症，包括：潮热、性欲减退、勃起功能障碍、男性乳房发育和骨矿物质密度丢失。但是新辅助治疗由于疗程较短，此类风险通常较低。若联用多西他赛等行NCHT方案，最常见的不良反应是中性粒细胞减少，其他不良反应包括过敏、疲劳等。NHT联用新型内分泌药物如阿比特龙，会引起高血压、低钾血症和体液潴留等不良反应。与会专家认为如何预防和处理各类新辅助治疗方案的并发症及不良反应，保证新辅助治疗的安全性，同时又保证前列腺癌患者的肿瘤良好控制，非常值得临床医师重视和掌握。

1.1 急性不良事件前列腺癌新辅助治疗的急性不良事件主要与内分泌治疗有关。LHRH激动剂的使用会出现血清睾酮一过性升高，继而导致发生PSA闪烁现象。可以通过在注射前1~4周，给予常规剂量或大剂量抗雄激素药物进行预处理，以对抗睾酮的一过性升高所导致的病情加剧。

专家共识推荐：前列腺癌内分泌治疗的急性不良事件大多数是可以预防的。对于高龄、慢性贫血等一般情况较差的患者，在新辅助治疗前可以先通过药物改善患者的一般情况；对于年老体衰、合并症严重的患者，在进行新辅助治疗之前，为避免血清睾酮水平一过性升高可能导致的病情加重，在接受药物去势治疗前常规使用抗雄药物进行2~3周的预处理。

1.2 血液系统毒性若采用NCHT，血液系统毒性多数表现为骨髓抑制，主要包括白细胞减少、中性粒细胞下降等，其总体发生率约为50%~60%。其中最主要的是中性粒细胞减少，通常化疗后中性粒细胞减少至最低点的中位时间为7d。与会专家一致建议患者需在化疗前和化疗期间密切监测造血系统功能，并根据骨髓抑制严重程度进行相应的干预处理。化疗期间，多数专家建议：若出现白细胞计数低于3.0X10⁹/L(或中性粒细胞计数<1.5X10⁹/L)。应中止化疗并予以集落刺激因子治疗；若同时伴有发热，多数专家建议同时予以抗生素治疗预防感染。

专家共识推荐：治疗前充分评估患者骨髓储备功能，若存在中性粒细胞计数<1.5X10⁹/L的情况应列为化疗禁忌；与会专家一致建议化疗期间及时复查血常规，以便早期发现化疗相关骨髓抑制的发生；化疗期间若出现骨髓抑制情况，建议参照常见不良反应事件评价标准(CTCAE4.0)进行分级药物治疗。

1.3 过敏反应在前列腺癌新辅助治疗中，过敏反应一般发生于NCHT中因多西他赛等化疗药物引起的急性不良反应。若临床处理不及时、不得当，该不良反应甚至可能导致患者死亡。与会专家一致认为及时识别过敏反应的各种临床表现、常规进行预防性用药、重视过程监测、及时处理过敏反应是降低过敏反应发生、提高化疗安全性的必备程序。

专家共识推荐：过敏反应是多西他赛化疗实施过程中需要临床医师高度重视的毒副反应。与会专家一致认为，加强化疗期间的相关监测、恰当使用预防性用药、准确掌握并判断过敏反应的发生，并根据严重程度及时予以正确处理或抢救。出现严重过敏反应者，应停止进一步使用多西他赛化疗。

1.4 代谢相关不良事件

1.4.1 潮热潮热是内分泌治疗常见的副作用，发生率58%~76%，尽管潮热发生率高，但绝大多数患者无需药物治疗。严重潮热患者可使用激素类(甲地孕酮、甲羟孕酮)等药物治疗。但需警惕这些药物对本疾病治疗的影响及其他药物毒副反应。极少部分症状严重的患者，可以考虑行间歇治疗甚至停药。

专家共识推荐：新辅助治疗最主要的代谢相关不良反应为内分泌治疗所导致的潮热，一般不需要给予特殊处理。特别严重者可适当使用药物治疗。

1.4.2 糖/脂/核苷酸代谢异常前列腺癌新辅助治疗后可能会出现以血糖、血脂升高为主要表现的糖/脂/核苷酸代谢异常，并且增高心脑血管疾病发生的风险。对拟行新辅助治疗的患者应重视是否有糖尿病、痛风等伴随疾病状况，并了解患者有无相关用药情况，并在病史中予以记录。在新辅助治疗开始前，应进行血糖、肝肾功能等评估。对于糖尿病血糖控制良好者，新辅助化疗前使用地塞米松有可能引起血糖一过性升高，但很少引起糖尿病相关急症发生，可建议患者保持糖尿病饮食同时维持标准药物治疗剂量。对于新辅助化疗前基础血糖水平控制不佳的糖尿病患者，化疗可能引起血糖较大幅度的波动，建议应予以血糖监测，必要时邀请内分泌科医师会诊，调整降糖药物的剂型或剂量。

专家共识推荐：应重视新辅助治疗实施过程中对患者代谢方面的影响，常规询问糖尿病与痛风病史，注意饮食调节、血糖和血尿酸监控，治疗期间积极维持原代谢疾病的药物治疗，必要时与相关学科联系进行相关药物的剂量调整。

1.5 肝功能异常目前偶有NHT药物致肝功能损害的报道，但目前没有证据显示内分泌治疗会加重合并肝功能损害。临床研究没有专门报告多西他赛出现肝功能损害的情况，提示患者出现肝功能损害的风险较低。一旦出现肝损害，应停药或减量，并根据肝损害的程度决定下一步治疗策略。大多数患者的肝功能在停药后可恢复正常。若患者采用NNHT方案时，需注意阿比特龙等药物治疗后肝功能异常的发生率为10%~13%。在进行用药前应该评估患者肝功能情况，且治疗期间需定期监测血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶与总胆红素水平的变化。

专家共识推荐：当患者胆红素高于1倍正常上限值，或谷草转氨酶/谷丙转氨酶>1.5倍正常上限值且碱性磷酸酶>2.5倍正常上限值时，应禁用具有肝毒性的新型内分泌治疗药物以及多西他赛；对于没有达到禁用标准的肝功能异常患者，应定期复查，积极根据实验室检查结果调整治疗方案。

1.6 心(脑)血管不良事件心脑血管不良事件主要包括心肌梗死、心律失常、缺血性心脏病、心力衰竭及脑卒中等。目前，此类不良事件已成为前列腺癌患者的第2位死因。

部分基于人群的回顾性研究数据显示，前列腺癌患者，尤其是本身合并心血管基础疾病的患者，其心血管不良事件的发生率和死亡率与所接受的内分泌治疗有关。其次，也有部分研究报道了关于多西他赛化疗及阿比特龙相关引起的心功能不全的案例，但总体发生率不高。

专家共识推荐：针对没有合并心血管基础疾病的患者，接受新辅助治疗期间，建议调节饮食、锻炼控制体重和体质指数；戒烟；高血压患者同时控制血压。对于合并心血管基础疾病者，应根据美国心血管协会指南，建议患者采取调节饮食、减少饱和脂肪及胆固醇摄入、控制体重、戒烟，并积极控制高血压，使用低剂量阿司匹林等综合防治措施。对于患有基础心血管疾病的患者，须慎用阿比特龙，如果出现临床显著的心脏功能二级患者，应暂停阿比特龙治疗。特别建议合并症较重的患者应在治疗期间同时在泌尿外科、肿瘤科和心血管内科就诊，必要时申请联合会诊。

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